益肝靈滴丸、五酯滴丸在代謝相關(guān)脂肪性肝病治療中的作用
發(fā)布時(shí)間：2022-03-13 11:29:43 | 來(lái)源：【藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì) 2022-3-13】
代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)，曾用名非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，全球患病率高達(dá)25%，嚴(yán)重危害人類健康并對(duì)社會(huì)造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，至今在美國(guó)和歐盟尚無(wú)藥物獲批用于治療該病。久坐少動(dòng)等不健康生活習(xí)慣，膳食熱量過(guò)高、膳食結(jié)構(gòu)不合理等不健康飲食習(xí)慣與MAFLD發(fā)病率不斷增高密切相關(guān)。
近年來(lái)，隨著城市化、現(xiàn)代化(久坐和缺乏鍛煉)以及飲食結(jié)構(gòu)的西化，與體重超重/腹型肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征相關(guān)的MAFLD患病率和發(fā)病率增長(zhǎng)迅速，目前我國(guó)成年人MAFLD的患病率已高達(dá)29.2%，成為我國(guó)第一大慢性肝病。若不及時(shí)采取有效的干預(yù)措施，MAFLD可逐漸進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌、肝功能衰竭，同時(shí)也會(huì)顯著提高代謝綜合征、2型糖尿病以及惡性腫瘤的發(fā)病率。
MAFLD會(huì)導(dǎo)致肝功能損害，轉(zhuǎn)氨酶尤其是谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)是反映肝細(xì)胞損害的敏感標(biāo)志物，在MAFLD中呈升高趨勢(shì)。因此，降低異常升高的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、保護(hù)肝細(xì)胞避免肝功能損害對(duì)于治療代謝相關(guān)脂肪性肝病十分重要的意義。而益肝靈滴丸作為保肝藥，具有保護(hù)肝細(xì)胞、改善肝功能的作用；五酯滴丸可降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶，將在治療代謝相關(guān)脂肪性肝病中發(fā)揮重要作用。
一、代謝相關(guān)脂肪性肝病的定義
代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)，曾用名非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，是一種系統(tǒng)性代謝紊亂的肝臟表現(xiàn)，實(shí)際上是一種代謝性疾病。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的以肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)椴±硖卣鞯穆愿尾?，臨床所見(jiàn)NAFLD絕大多數(shù)是肥胖、2型糖尿病(T2DM)和代謝綜合征累及肝臟的病理表現(xiàn)。所以，學(xué)術(shù)界提出采用“MAFLD”取代曾用命名“NAFLD”建議。但其明確診斷至今仍需排除過(guò)量飲酒等其他原因所導(dǎo)致的慢性肝病。然而，鑒于對(duì)MAFLD發(fā)病機(jī)制的深入理解及其患病率的不斷攀升，診斷該病需要有“肯定性標(biāo)準(zhǔn)”。2020年，由22個(gè)國(guó)家30位專家組成的國(guó)際專家小組發(fā)布的有關(guān)MAFLD新定義的國(guó)際專家共識(shí)聲明，既全面又簡(jiǎn)便地診斷MAFLD，該標(biāo)準(zhǔn)與飲酒量無(wú)關(guān)，可應(yīng)用于任何臨床情境。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于肝活檢組織學(xué)或影像學(xué)甚至血液生物標(biāo)志物檢查提示存在脂肪肝，同時(shí)滿足以下三項(xiàng)條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙。專家組建議，取消當(dāng)前有無(wú)脂肪性肝炎的二分類法則，建議根據(jù)肝臟炎癥活動(dòng)度和肝纖維化程度進(jìn)行MAFLD炎癥程度評(píng)估和危險(xiǎn)分層管理。該小組還提出了MAFLD相關(guān)肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及其他原因相關(guān)脂肪性肝病的概念框架。最后，新的專家共識(shí)還明確了診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床研究和臨床試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別。
新定義明確地將這種疾病歸為代謝紊亂性疾病，其診斷需要滿足下列三點(diǎn)之一：超重或肥胖、2型糖尿病、體型較瘦/體重正常但伴有代謝紊亂。
然而，新術(shù)語(yǔ)MAFLD的內(nèi)涵、臨床病理分型、診斷標(biāo)準(zhǔn)等至今并未得到歐洲肝病研究學(xué)會(huì)(EASL)和美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)的認(rèn)可。盡管如此，亞太區(qū)肝病研究學(xué)會(huì)(APASL)、拉丁美洲肝病學(xué)會(huì)(ALEH)現(xiàn)已正式發(fā)布MAFLD的診療指南，中東和北非肝病專家組、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)以及全球不少專家對(duì)MAFLD的新定義持贊成態(tài)度。根據(jù)MAFLD的新定義，絕大多數(shù)NAFLD可以診斷為MAFLD，隱源性NAFLD可能是MAFLD的早期表現(xiàn)或者與遺傳易感密切關(guān)聯(lián)；從臨床流行病學(xué)角度看，MAFLD的患病率和患病群體理應(yīng)高于NAFLD；MAFLD群體可能比NAFLD群體有更高的代謝和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，更嚴(yán)重的肝纖維化程度。MAFLD現(xiàn)已成為全球排名第一的慢性肝病，與肝硬化、肝癌的高發(fā)和死亡密切相關(guān)。
肝脂肪變向脂肪性肝炎的轉(zhuǎn)變是導(dǎo)致肝硬化和肝癌等進(jìn)展性肝病的主要特征。從單純肝脂肪變性或肝脂肪變性伴輕度炎癥向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)變，可以與其向肝纖維化的轉(zhuǎn)變同步進(jìn)行。除定性關(guān)聯(lián)外，一些基于疾病自然史的和臨床干預(yù)的縱向研究發(fā)現(xiàn)，疾病活動(dòng)度(脂肪性肝炎分級(jí))和肝纖維化程度之間存在半定量關(guān)系?；贜AFLD活動(dòng)性積分(NAS)的病理評(píng)分體系對(duì)肝脂肪變、炎癥和損傷程度進(jìn)行分級(jí)顯示，在脂肪性肝炎持續(xù)存在情況下，NAS評(píng)分增加與肝纖維化進(jìn)展相關(guān)，而NAS評(píng)分降低與纖維化消退相關(guān)。藥物臨床試驗(yàn)和疾病自然史的長(zhǎng)期隨訪研究表明，NAS評(píng)分、肝臟炎癥變化與肝纖維化進(jìn)展/消退之間具有同向性。
有研究表明，有無(wú)脂肪性肝炎的分類可能無(wú)法全面反映MAFLD疾病進(jìn)程中潛在代謝功能障礙或藥物干預(yù)的效果。因此，國(guó)際專家組建議以肝臟炎癥活動(dòng)度和纖維化程度取代既往二分類法則(單純性脂肪肝和脂肪性肝炎)來(lái)描述MAFLD的疾病進(jìn)程。
從臨床和病理學(xué)角度出發(fā)，新的命名和定義更有助于提高MAFLD的確診率，而進(jìn)一步的疾病分層和亞組分析更能捕獲疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中肝組織學(xué)變化及其對(duì)病程的影響。一旦非侵入性檢測(cè)手段能夠評(píng)估疾病活動(dòng)和肝纖維化程度，肝活檢組織學(xué)檢查就將僅用于疑難或復(fù)雜病例MAFLD的診斷，例如排除其他類型的肝病、捕獲疾病進(jìn)展的隱匿特征。肝活檢病理學(xué)評(píng)分應(yīng)不僅描述數(shù)量或程度，還應(yīng)描述病變的位置和肝臟血管等其他組織學(xué)改變。
因此，專家認(rèn)為，MAFLD應(yīng)作為描述這種疾病的唯一的總括術(shù)語(yǔ)。與其他慢性肝病類似，MAFLD的病情進(jìn)展是連續(xù)性的，因此應(yīng)舍棄有無(wú)脂肪性肝炎的二分類法則，建議根據(jù)肝臟炎癥活動(dòng)度和肝纖維化程度進(jìn)行MAFLD的嚴(yán)重程度評(píng)估。
雖然國(guó)際專家組建議使用唯一術(shù)語(yǔ)“MAFLD”來(lái)總括性描述該病，但未來(lái)可能基于研究進(jìn)展進(jìn)一步對(duì)MAFLD作亞型分類。新進(jìn)展可能揭示一組肝活檢組織學(xué)特征(肝細(xì)胞脂肪變性、氣球樣變、炎癥和纖維化)相似但臨床結(jié)局不同的病理生理途徑。鑒于MAFLD的異質(zhì)性，這種亞型分類對(duì)疾病診治很有價(jià)值。例如，亞型分類可依據(jù)遺傳易感基因變異(如Patatin樣磷脂酶域蛋白3、跨膜蛋白6超家族成員2、膜結(jié)合O-?；D(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域含7和羥類固醇17-β脫氫酶-13)以及疾病表觀遺傳或其他修飾因子改變?？傊琈AFLD具有復(fù)雜的疾病特征，可能受到一系列獨(dú)立修飾因子的影響，但這些修飾因子單獨(dú)可能不足以導(dǎo)致疾病的發(fā)生。MAFLD推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施還將衍生一個(gè)新的脂肪性肝病的類別，包括既往相對(duì)少見(jiàn)但被認(rèn)為是NAFLD的患者，這部分患者既不是MAFLD也不是酒精性肝病，也可能不是已知的罕見(jiàn)原因。新的定義可能會(huì)推動(dòng)脂肪性肝病領(lǐng)域病因、發(fā)病機(jī)制、疾病分類和治療的研究進(jìn)展。
綜上，國(guó)際專家小組提出了明確而簡(jiǎn)單的MAFLD定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，將其從“排除性”疾病轉(zhuǎn)變?yōu)椤鞍浴奔膊?。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于潛在代謝性異常，并認(rèn)同MAFLD通常與其他疾病合并存在。國(guó)際專家組認(rèn)為推薦的MAFLD及其相關(guān)肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)新穎實(shí)用。未來(lái)將通過(guò)前瞻性研究對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床驗(yàn)證，評(píng)估其在臨床試驗(yàn)招募中的可行性，特別是在常規(guī)臨床實(shí)踐中的效用。國(guó)際專家小組指出，為了推動(dòng)患者的精準(zhǔn)診療和隨訪管理需要對(duì)MAFLD患者進(jìn)行亞型分類。就MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成共識(shí)將有助于術(shù)語(yǔ)規(guī)范化(如納入ICD編碼)，有助于提高臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)的合法性以及完善臨床治療方案，從而推動(dòng)肝臟病學(xué)臨床和科學(xué)研究進(jìn)展。
二、代謝相關(guān)脂肪性肝病流行病學(xué)
全球慢性肝病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，2017年全球肝病死亡人數(shù)較2012年增加11.4%，其中肝癌死亡人數(shù)的增加(16%)高于肝硬化(8.7%)。盡管慢性乙型肝炎(CHB)和慢性丙型肝炎(CHC)是肝病死亡最常見(jiàn)的原因，NAFLD在肝硬化和肝癌死亡患者中僅占9%和8%，但其是肝病死亡快速增加的主要原因。占全球半數(shù)以上人口的亞太地區(qū)是肝病的重災(zāi)區(qū)。2015年，全球62.6%的肝病死亡和72.7%的肝癌死亡發(fā)生在亞太地區(qū)。預(yù)測(cè)2020~2030年，CHB仍將是亞太地區(qū)重要公共危害，而城市化、現(xiàn)代化(久坐和缺乏鍛煉)以及飲食結(jié)構(gòu)西化也將導(dǎo)致NAFLD的流行及危害加劇。當(dāng)前NAFLD已累及33%的亞洲成人，并且越來(lái)越多的酒精性肝病(ALD)和CHB患者并發(fā)MAFLD，無(wú)論歐美還是亞洲，MAFLD對(duì)患者生活質(zhì)量的影響及其疾病負(fù)擔(dān)都已超過(guò)其他慢性肝病。為此，需重視MAFLD的臨床特征和自然史的研究，并采取相應(yīng)的防治對(duì)策。
三、成人代謝相關(guān)脂肪性肝病臨床病理特征
當(dāng)前，對(duì)于MAFLD患者的真實(shí)疾病負(fù)擔(dān)并不完全了解。MAFLD患者主要死亡原因是心血管疾病(CVD)、肝外惡性腫瘤以及肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)。MAFLD患病率存在種族差異，拉丁美洲人最高、非洲裔美國(guó)人最低，白種人和亞洲人患病率中等。然而，至今鮮見(jiàn)種族差異對(duì)于肝脂肪變、炎癥和纖維化影響的報(bào)道。
有橫斷面研究報(bào)告，亞洲MAFLD患者可能具有更嚴(yán)重的肝組織學(xué)損傷。盡管包括韓國(guó)、菲律賓、中國(guó)和印度人在內(nèi)的亞洲患者體質(zhì)指數(shù)低于其他人群，但其肝臟小葉內(nèi)炎癥和氣球樣變程度似乎重于高加索人、西班牙裔和非裔美國(guó)人。居住在美國(guó)的亞洲人比高加索人更容易發(fā)生重度肝脂肪變性和脂肪性肝炎。
英國(guó)一項(xiàng)大型多種族隊(duì)列橫斷面研究表明，肝功能生化指標(biāo)異常率從高到低依次是亞洲人(孟加拉國(guó)人18.4%、巴基斯坦人17.6%、印度人14.8%)、高加索人(13.5%)、非洲人(11.8%)和加勒比島居民(10.2%)，并且孟加拉種族是MAFLD和肝酶升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與白種人相比，亞洲MAFLD患者肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)呈增高趨勢(shì)，而非洲人則呈降低趨勢(shì)。
但這些基于肝活檢的臨床研究可能存在選擇偏倚。中國(guó)香港地區(qū)一項(xiàng)基于人群的研究表明，盡管MAFLD患病率高達(dá)25%，但進(jìn)展期肝纖維化患病率并不高。
四、成人代謝相關(guān)脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌
亞太地區(qū)MAFLD相關(guān)HCC的數(shù)據(jù)很少，并且由于病毒性肝炎是亞洲HCC的主要危險(xiǎn)因素，MAFLD相關(guān)HCC可能會(huì)與病毒性肝炎較高的流行率相混淆。乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)感染會(huì)增加致癌性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，即使在沒(méi)有既往HBV和HCV感染的血清學(xué)證據(jù)時(shí)，病毒性肝炎仍有可能參與HCC的發(fā)病。
在日本，至少2%的HCC由MAFLD導(dǎo)致，MAFLD相關(guān)HCC的中位年齡為72歲，男性占62％。日本一項(xiàng)納入6508例MAFLD患者的回顧性研究顯示，在5.6年的中位隨訪期間，HCC發(fā)病率為0.043%。在這項(xiàng)研究中，采用天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)與血小板比值指數(shù)(APRI)確定了184例有顯著肝纖維化的MAFLD患者。3.26%的患者(6/184)隨訪期間發(fā)生了HCC。
韓國(guó)一項(xiàng)納入329例HCC患者的研究顯示，MAFLD相關(guān)HCC的比例從2001~2005年的3.8%升至2006~2010年的12.2%，而同期HBV相關(guān)HCC則從86.6%降至67.4%。
印度MAFLD和T2DM患病率很高，有專家推測(cè)印度可能有93萬(wàn)例MAFLD相關(guān)HCC。
根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)的建模研究，2016~2030年，中國(guó)MAFLD患者將增加29.1%，肝硬化和MAFLD導(dǎo)致的肝病死亡率預(yù)計(jì)亦將翻倍。預(yù)測(cè)2019~2030年，中國(guó)香港地區(qū)、中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)、新加坡、韓國(guó)MAFLD患者肝纖維化程度將加重，MAFLD患病率將增加6%~20%，而MAFLD相關(guān)肝硬化和HCC發(fā)生率將分別增加65%~100%和65%~85%。 一項(xiàng)中位隨訪3.2年的前瞻性隊(duì)列研究顯示，MAFLD相關(guān)肝硬化患者HCC累積年發(fā)病率為2.6%，CHC肝硬化患者4%的HCC發(fā)病率相近。與CHC肝硬化相關(guān)HCC相比，MAFLD相關(guān)HCC更常在腫瘤晚期才被發(fā)現(xiàn)；進(jìn)行患者匹配后，在無(wú)肝硬化的情況下，MAFLD相關(guān)HCC患者生存率可能與CHC肝硬化所致HCC相近。
來(lái)自澳大利亞、美國(guó)和歐洲的另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，合并進(jìn)展期纖維化的MAFLD患者，包括HCC在內(nèi)肝病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低于HCV感染患者，但是兩者的總體死亡率相近。當(dāng)前亞洲仍缺乏這方面的前瞻性研究數(shù)據(jù)。
五、合并其他肝病代謝相關(guān)脂肪性肝病的轉(zhuǎn)歸
理論上，兩種及以上肝損害因素并存患者的肝病與單一病因?qū)е碌母尾』颊呔哂胁煌淖匀皇泛椭委煈?yīng)答。并存的MAFLD可能加快ALD、CHB患者肝病進(jìn)程，協(xié)同增加肝硬化甚至HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。MAFLD及并存的肥胖和代謝紊亂還會(huì)增加其他肝病患者代謝和心腦血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前越來(lái)越多的證據(jù)顯示，即使少量飲酒也會(huì)導(dǎo)致MAFLD患者肝硬化和HCC風(fēng)險(xiǎn)增高，飲酒還會(huì)影響藥物對(duì)MAFLD患者脂肪性肝炎的改善率。酒精攝入量對(duì)MAFLD等各種原因肝病患者纖維化的進(jìn)展和預(yù)后的影響可能呈劑量依賴，并可促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)生。
臨床上，CHC與MAFLD并存的概率在38%以上，MAFLD會(huì)促進(jìn)CHC患者肝纖維化進(jìn)展、降低抗病毒治療應(yīng)答，并增加糖尿病和CVD的發(fā)病。通過(guò)直接抗病毒藥物治療或既往干擾素治療根除HCV后，可改善胰島素抵抗、肝脂肪變及纖維化，這在基因3型HCV感染的CHC患者中尤為明顯。
盡管一些研究顯示HBV感染與肝細(xì)胞脂肪變之間無(wú)密切關(guān)聯(lián)，但是CHB合并MAFLD群體在急速增多。MAFLD可以顯著加快CHB患者肝臟病變的進(jìn)程。泰國(guó)一項(xiàng)研究顯示，MAFLD是CHB患者發(fā)生顯著肝纖維化和進(jìn)展期肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)研究顯示，MAFLD導(dǎo)致CHB患者HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高7.3倍。MAFLD正成為CHB、CHC患者在病毒學(xué)應(yīng)答后肝酶持續(xù)異常和預(yù)后不良的重要原因。
鑒于既往NAFLD合并其他原因的肝病患者常僅診斷為病毒性肝炎和ALD，NAFLD相關(guān)肝硬化和HCC常被忽視。即使考慮把隱源性肝硬化歸因于NAFLD，NAFLD相關(guān)HCC患病率仍會(huì)被低估。最近一項(xiàng)納入105例HCC患者的病因分析中，29%為隱源性肝硬化，其中僅50%具有與MAFLD一致的組織學(xué)或臨床特征。日本一項(xiàng)研究顯示，隱源性肝硬化患者合并MAFLD臨床特征比病毒性肝硬化更常見(jiàn)。66%的移植前診斷為隱源性肝硬化的印度患者，術(shù)后診斷為MAFLD。為此，2020年亞太指南建議放棄術(shù)語(yǔ)“隱源性肝硬化”，肝脂肪變小于5%的肝硬化患者如果存在超重和(或)肥胖、2型糖尿病或兩種及以上代謝紊亂，即可診斷為MAFLD相關(guān)肝硬化。
六、代謝相關(guān)脂肪性肝病患者食管胃靜脈曲張和肝細(xì)胞癌的篩查
脂肪肝、肥胖、2型糖尿病和代謝功能障礙是HCC的危險(xiǎn)因素，38%以上的MAFLD相關(guān)HCC并無(wú)肝硬化背景。無(wú)肝硬化的MAFLD患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，為此，目前僅建議MAFLD相關(guān)肝硬化患者每隔半年通過(guò)超聲波等影像學(xué)檢查和甲胎蛋白篩查HCC。MAFLD相關(guān)肝硬化患者的預(yù)后與門(mén)靜脈高壓程度、食管胃靜脈曲張關(guān)系密切，可通過(guò)瞬時(shí)彈性成像技術(shù)評(píng)估肝硬度值排除代償性肝硬化患者合并靜脈曲張和HCC。肝硬度值＞15 kPa的MAFLD患者應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)HCC，肝硬度值＞20~25 kpa者應(yīng)做胃鏡篩查靜脈曲張。肝硬度值＜20 kPa且血小板計(jì)數(shù)＞150×109 /L的患者，因發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)靜脈曲張的概率＜5%，故可暫不做胃鏡檢查。
七、對(duì)高危人群進(jìn)行代謝相關(guān)脂肪性肝病篩查
高危人群(如超重/肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征患者)應(yīng)考慮通過(guò)超聲篩查MAFLD。
MAFLD患者應(yīng)評(píng)估有無(wú)其他代謝綜合征組分，并給予相應(yīng)治療。
MAFLD患者應(yīng)接受生活方式干預(yù)的建議和支持，以降低代謝和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，并解決脂肪肝問(wèn)題。
八、代謝相關(guān)脂肪性肝病的檢查方法
(一)非侵入性檢查
1、推薦腹部超聲作為MAFLD影像學(xué)檢查的一線診斷方法，此法通常情況下足以檢測(cè)肝脂肪變性。
2、成像模式如果可用，通過(guò)振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像(VCTE)測(cè)量的受控衰減參數(shù)(CAP)可能比超聲檢查更敏感。如果成像模式不可用或不可行(如在大型流行病學(xué)研究中)，血清生物標(biāo)志物和評(píng)分(如脂肪肝指數(shù))可作為診斷脂肪變性的替代方法。
3、基于磁共振成像的技術(shù)(如MRI-PDFF和質(zhì)子MRS)是定量肝臟脂肪的金標(biāo)準(zhǔn)，但不推薦將其作為早期臨床試驗(yàn)的常規(guī)可用工具。
4、目前尚無(wú)診斷脂肪性肝炎的可靠生物標(biāo)志物，肝活檢仍是評(píng)估脂肪性肝炎的首選檢測(cè)方法。
5、可通過(guò)非侵入性工具、VCTE或剪切波彈性成像測(cè)量肝臟硬度、血液生物標(biāo)志物和纖維化評(píng)分或其序貫組合評(píng)分，排除顯著或晚期肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)。
6、通過(guò)肝臟硬度測(cè)量和/或血清生物標(biāo)志物/評(píng)分診斷顯著或晚期肝纖維化的準(zhǔn)確度較差，需根據(jù)臨床情況進(jìn)一步行肝活檢確認(rèn)。
(二)肝活檢
疑似MAFLD患者的肝活檢適應(yīng)癥：
1、存在雙重病因，其他檢查不能確診和評(píng)估疾病情況。
2、非侵入性檢查呈現(xiàn)不確定或不一致的結(jié)果。
3、處于膽囊切除術(shù)和減肥手術(shù)期間。
4、應(yīng)用于已獲得批準(zhǔn)的臨床研究。
九、代謝相關(guān)脂肪性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)
目前，大多數(shù)指南和文獻(xiàn)報(bào)道的NAFLD的定義為無(wú)過(guò)量飲酒和其他已知肝損因素存在的情況下，超過(guò)5%的肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性。為此，國(guó)際專家組提出了一套新的更為積極的MAFLD肯定性診斷標(biāo)準(zhǔn)，不再考慮飲酒或合并其他肝臟疾病。
推薦意見(jiàn)：MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于肝臟脂肪積聚(肝細(xì)胞脂肪變性)的組織學(xué)(肝活檢)、影像學(xué)及血液生物標(biāo)志物證據(jù)，同時(shí)合并以下3項(xiàng)條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙。規(guī)定存在至少兩項(xiàng)代謝異常風(fēng)險(xiǎn)因素者為代謝功能障礙。
推薦目前廣泛使用的超聲作為診斷肝脂肪變的首選方法。值得注意的是，超聲診斷脂肪肝的靈敏度有限，當(dāng)肝細(xì)胞脂肪變程度＜20%時(shí)超聲的準(zhǔn)確性降低；并且在BMI＞40 kg/m2的受試者中，超聲的檢測(cè)性能不佳?；谒矔r(shí)彈性成像的受控衰減參數(shù)或類似參數(shù)診斷肝活檢組織學(xué)＞5%肝脂肪變的受試者工作特征曲線下面積為0.70。CT或MRI可用于診斷中度和重度肝脂肪變性。磁共振波譜可定量評(píng)估肝脂肪含量，但其價(jià)格昂貴且需要特殊的軟件，臨床難以推廣使用。磁共振成像衍生的質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)的評(píng)估效果與磁共振波譜非常接近，但更實(shí)用，可以作為臨床無(wú)創(chuàng)評(píng)估肝脂肪變的首選方法。至今尚無(wú)證據(jù)顯示血液生物標(biāo)志物可能替代影像學(xué)檢查診斷脂肪肝，目前僅在大型流行病學(xué)調(diào)查或特殊臨床情況時(shí)才使用血液生物標(biāo)志物或肝脂肪指數(shù)等評(píng)分診斷脂肪性肝病。
推薦理由：雖然至今就反映心血管代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)高低的“代謝健康狀態(tài)”的分類尚無(wú)共識(shí)，但許多指南對(duì)此提出了基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估建議?，F(xiàn)有定義“代謝健康”狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)通常基于美國(guó)國(guó)家健康膽固醇教育計(jì)劃成人治療小組第3次指南推薦的代謝綜合征工作定義。
鑒于超重和肥胖與MAFLD有很強(qiáng)的病理學(xué)聯(lián)系，并且是預(yù)測(cè)臨床不良結(jié)局的關(guān)鍵因素之一，新的定義將超重和肥胖納入診斷MAFLD的三大標(biāo)準(zhǔn)之一。最近一項(xiàng)涵蓋239項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析表明，在控制多種混雜因素后，與正常體重人群(高加索人群BMI為18.5~25 kg/m2）相比，超重和肥胖人群有更高的全因死亡率。盡管代謝健康型肥胖和代謝不健康型肥胖心血管結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)不同，但現(xiàn)有大樣本隊(duì)列研究不支持代謝健康型肥胖個(gè)體(至少符合目前定義標(biāo)準(zhǔn))將免于發(fā)生心血管代謝并發(fā)癥的觀點(diǎn)。最近有研究顯示，合并代謝健康型肥胖的MAFLD患者存在進(jìn)展為顯著肝纖維化的高風(fēng)險(xiǎn)，超重和代謝功能障礙是MAFLD和心血管代謝不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于在臨床實(shí)踐中MAFLD通常與超重和肥胖相關(guān)，新的標(biāo)準(zhǔn)可識(shí)別臨床實(shí)踐和流行病學(xué)研究中大多數(shù)MAFLD患者。此外，鑒于MAFLD和2型糖尿病存在密切關(guān)聯(lián)，超過(guò)70%的2型糖尿病患者合并MAFLD，2型糖尿病由此也被納入MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。
臨床上，有代謝功能障礙的“瘦人”MAFLD風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加，有研究表明6%~20%的MAFLD患者BMI在正常范圍。最近有一項(xiàng)納入1000例肝活檢組織學(xué)證實(shí)的MAFLD研究顯示，BMI＜23 kg/m2患者的肝組織學(xué)嚴(yán)重程度與BMI＞25 kg/m2患者并無(wú)顯著差異。近來(lái)越來(lái)越多證據(jù)表明，代謝健康的重要性超出了肥胖定義所反映的內(nèi)涵。研究表明，不論BMI是否正常，代謝不健康人群心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高于代謝健康人群。需要注意的是，代謝不健康的瘦人可能有更多的內(nèi)臟脂肪積聚。相似地，與代謝健康人群相比，代謝不健康的非肥胖MAFLD患者發(fā)生肝損傷和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高。更為復(fù)雜的是，代謝健康是一個(gè)貫穿生命周期的動(dòng)態(tài)狀態(tài)，需要考慮代謝健康向不健康表型轉(zhuǎn)化的決定因素。一些研究表明，肝脂肪積聚是非常敏感地反映代謝功能障礙的早期指標(biāo)之一。因此，新的標(biāo)準(zhǔn)將捕獲MAFLD從代謝不健康非肥胖型到代謝不健康肥胖型過(guò)渡的整個(gè)疾病譜。
十、代謝相關(guān)脂肪性肝病與隱源性肝硬化
越來(lái)越多證據(jù)表明，“隱源性肝硬化”和“MAFLD肝硬化”隸屬兩個(gè)不同概念，具有不同的肝臟相關(guān)結(jié)局，不應(yīng)混為一談。在一些已經(jīng)發(fā)展為脂肪性肝硬化患者中，隨著疾病的進(jìn)展其肝脂肪變可以完全消退。這部分患者應(yīng)該被納入MAFLD疾病譜，因其與典型MAFLD相關(guān)肝硬化患者具有相同的代謝功能障礙表型。這部分患者很可能是在肝脂肪變性、炎癥和肝細(xì)胞損傷的典型組織學(xué)征象消失后的晚期才被確診。
因此，專家認(rèn)為，無(wú)或低于5%肝脂肪變性的肝硬化患者只要符合MAFLD的新定義，就應(yīng)將其診斷為MAFLD相關(guān)肝硬化，而避免使用“隱源性肝硬化”這一術(shù)語(yǔ)。
十一、多重病因的代謝相關(guān)脂肪性肝病合并其他肝病
隨著全球MAFLD患病率的急劇上升，其可以且往往與病毒性肝炎、酒精性肝病等其他肝臟疾病合并存在。這部分患者的自然病程和對(duì)治療的反應(yīng)可能與單一病因的肝病患者不同。此外，針對(duì)疑似MAFLD患者，目前推薦的過(guò)量飲酒閾值以及戒酒時(shí)間并不科學(xué)。更為復(fù)雜的是，考慮到患者通常低估飲酒情況以及缺乏對(duì)“社交性飲酒”和“狂飲”等術(shù)語(yǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化定義，使得難以確定真正飲酒量及其對(duì)肝臟疾病的長(zhǎng)期影響，當(dāng)前無(wú)創(chuàng)診斷方法(例如病史詢問(wèn)和檢測(cè)血液生物標(biāo)志物)判斷酒精濫用的可靠性較低。國(guó)際專家組認(rèn)為，與既往指南相比，雙重病因標(biāo)準(zhǔn)最大獲益是MAFLD不再是排他性診斷。通過(guò)病史詢問(wèn)排除過(guò)量酒精攝入并非必須，因?yàn)殡p重病因脂肪性肝病將成為日益常見(jiàn)的趨勢(shì)。
因此，專家認(rèn)為，在基線或隨訪時(shí)，是否存在酒精性肝病(基于目前酒精使用障礙標(biāo)準(zhǔn))、病毒感染(HIV、HBV、HCV)、藥物性肝損傷或自身免疫性肝炎等其他肝病不應(yīng)作為診斷MAFLD的先決條件。符合MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者如果伴有上述肝病之一，就應(yīng)定義為具有雙重或多重病因脂肪性肝病或MAFLD合并其他肝病。
美國(guó)國(guó)家酒精中毒與酒精濫用研究所規(guī)定，過(guò)去的12個(gè)月平均每天飲用酒精量男性＞42 g(女性＞28 g)或狂飲(男性2 h內(nèi)飲酒量＞70 g酒精，女性＞56 g)為酒精使用障礙。
十二、其他原因相關(guān)脂肪性肝病
將肝脂肪變性分為原發(fā)性和繼發(fā)性存在偏頗。肝脂肪變性超過(guò)5%不是生理現(xiàn)象，而是繼發(fā)于肝細(xì)胞脂質(zhì)的攝取、合成、氧化和分泌等途徑的功能障礙。其他原因相關(guān)脂肪性肝病的分類提示存在罕見(jiàn)導(dǎo)致肝脂肪變性的其他原因，同時(shí)說(shuō)明在臨床實(shí)踐中絕大多數(shù)脂肪肝病例為MAFLD。
因此，國(guó)際專家組建議避免使用“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”脂肪性肝病這一術(shù)語(yǔ)，因?yàn)樗懈渭?xì)胞脂肪變都是繼發(fā)性的。相反，專家組建議使用其他原因相關(guān)脂肪性肝病來(lái)描述后者，包括藥物相關(guān)性脂肪肝(皮質(zhì)類固醇、丙戊酸、他莫昔芬、甲氨蝶呤、胺碘酮）、乳糜瀉、饑餓、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、重度減肥手術(shù)、脂質(zhì)代謝紊亂(β脂蛋白缺乏血癥、低β脂蛋白血癥、溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥、家族性混合型高脂血癥、脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、Weber-Christian綜合征、糖原貯積病、肝豆?fàn)詈俗冃?。這些原因?qū)е碌闹拘愿尾】赡芘c代謝功能障礙相關(guān)，或是其他罕見(jiàn)原因相關(guān)脂肪性肝病。
十三、診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別
至少就其預(yù)期目的而言，用于任何疾病或綜合征的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床研究或試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)不同。診斷標(biāo)準(zhǔn)通常是在常規(guī)臨床診療中使用的一組廣泛反映疾病特定的癥狀、體征和輔助檢查的整合，其目的是盡可能準(zhǔn)確地識(shí)別患病個(gè)體以制訂治療和隨訪方案。相比之下，臨床試驗(yàn)或研究的納入標(biāo)準(zhǔn)是為了解決某一特定臨床問(wèn)題而規(guī)定了某類主要屬性的研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)之間的差異取決于多種因素，包括臨床研究或試驗(yàn)設(shè)計(jì)或藥物作用機(jī)制的特性，但不一定取決于患者的臨床病理特征。因此，根據(jù)肯定性標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定MAFLD定義，并排除與代謝功能障礙無(wú)關(guān)的脂肪性肝病患者，將使研究隊(duì)列更具同質(zhì)性，從而更有可能取得陽(yáng)性研究結(jié)果。隨著MAFLD新術(shù)語(yǔ)和工作定義的普及，正在或?qū)⒁M(jìn)行的相關(guān)臨床試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和治療終點(diǎn)可能會(huì)發(fā)生一系列變化。
每項(xiàng)臨床試驗(yàn)都會(huì)針對(duì)受試者制訂一組獨(dú)特的納入或排除標(biāo)準(zhǔn)。在此背景下，是否納入多重病因患者(例如有飲酒史的MAFLD患者，而不考慮酒精攝入量以及當(dāng)前或既往飲酒史)完全取決于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的目的。例如，在測(cè)試藥物作用機(jī)制的試驗(yàn)中需要采取更嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)時(shí)兼顧考慮這些病例或因素并不影響臨床研究順利開(kāi)展，也不影響當(dāng)前提出的MAFLD新定義的推廣。類似情況在慢性病毒性肝炎的臨床試驗(yàn)中做得很好，所有臨床試驗(yàn)的受試者都存在病毒血癥，同時(shí)根據(jù)有無(wú)飲酒和胰島素抵抗進(jìn)行亞組分析。
多項(xiàng)研究表明，MAFLD臨床試驗(yàn)受試者招募極具挑戰(zhàn)性，各大制藥公司因研究對(duì)象招募困難而不得不推遲或縮減正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。然而，臨床研究的理念和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的創(chuàng)新策略可以在不增加研究中心的情況下加快招募速度?；谏鲜龈拍罨\斷標(biāo)準(zhǔn)和現(xiàn)實(shí)人群患者實(shí)際情況，對(duì)于飲酒量可能比目前建議的酒精閾值高的MAFLD患者可能需要有一種更實(shí)用的設(shè)計(jì)方法。此外，由于全球普通人群MAFLD患病率和習(xí)慣性飲酒率都非常高，當(dāng)前臨床試驗(yàn)納入的研究人群是否能夠反映總體人群特征值得關(guān)注。事實(shí)上，臨床診斷始終面臨著區(qū)分單純酒精相關(guān)性肝病與單純代謝功能障礙相關(guān)性肝病的挑戰(zhàn)，這兩種疾病的表現(xiàn)相似且臨床病理特征重疊。從病毒性肝炎領(lǐng)域吸取經(jīng)驗(yàn)，直接抗病毒藥物的影響正帶來(lái)臨床試驗(yàn)革命性變化，已有臨床試驗(yàn)開(kāi)始探索丙型肝炎病毒合并人類免疫缺陷病毒感染患者以及混合性冷球蛋白血癥亞組的治療獲益。
十四、代謝相關(guān)脂肪性肝病的治療
代謝相關(guān)脂肪性肝病的治療原則是要針對(duì)不同的病因，防治原發(fā)疾病的危險(xiǎn)。如肥胖原因，目標(biāo)就是減重，通過(guò)調(diào)整飲食習(xí)慣，低脂低熱量，并加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)從而減輕體重。糖尿病患者則需要改善身體的代謝。
研究表明，他汀類藥物對(duì)代謝相關(guān)脂肪性肝病患者的肝臟組織學(xué)沒(méi)有任何有益的影響，而且代謝相關(guān)脂肪性肝病患者高脂血癥的治療現(xiàn)狀并不理想。目前，一些治療代謝相關(guān)脂肪性肝病的藥物正處于臨床試驗(yàn)階段。
鑒于代謝相關(guān)脂肪性肝病患者肝硬化、心血管事件以及肝臟和肝外惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)于任何治療這些患者的內(nèi)科醫(yī)生來(lái)說(shuō)，控制代謝危險(xiǎn)因素以改善長(zhǎng)期結(jié)局是整體管理的重要組成部分。因此，保護(hù)MAFLD患者的肝細(xì)胞、降低其異常升高的谷丙轉(zhuǎn)氨酶，是控制MAFLD進(jìn)一步快速發(fā)展、防止疾病惡化的重要手段。
十五、益肝靈滴丸、五酯滴丸在代謝相關(guān)脂肪性肝病治療中的作用
益肝靈滴丸和五酯滴丸由南昌弘益藥業(yè)有限公司研制生產(chǎn)。益肝靈滴丸具有改善肝功能、保護(hù)肝細(xì)胞膜的作用；五酯滴丸具有降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用，可用于降低慢性肝炎谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高者。
(一)益肝靈滴丸在治療代謝相關(guān)脂肪性肝病中的作用
水飛薊黃酮類是益肝靈滴丸的主要活性成分，包括水飛薊賓、異水飛薊賓等。研究表明，水飛薊黃酮類成分具有保肝護(hù)肝作用，而且以多通路、多靶點(diǎn)、多過(guò)程改善MAFLD的相關(guān)表型，對(duì)于改善MAFLD相關(guān)癥狀具有重要作用。
(二)五酯滴丸在治療代謝相關(guān)脂肪性肝病中的作用
五酯滴丸的主要成分是總木脂素、五味子酯甲等，具有降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用，可用于慢性肝炎谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高者。研究表明，發(fā)生MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)隨著長(zhǎng)期正常范圍內(nèi)谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高而增加，應(yīng)對(duì)長(zhǎng)期持續(xù)正常高值的MAFLD進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，延緩MAFLD進(jìn)展，以實(shí)現(xiàn)早期預(yù)防MAFLD的目的。
綜上，益肝靈滴丸、五酯滴雙劍合璧，在保護(hù)MAFLD患者的肝細(xì)胞、改善MAFLD患者癥狀、降低其異常升高的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、延緩MAFLD發(fā)展和惡化中發(fā)揮重要作用。
文獻(xiàn)資料
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4、陳靜鋒等，谷丙轉(zhuǎn)氨酶軌跡與新發(fā)代謝相關(guān)脂肪性肝病相關(guān)性的隊(duì)列研究，中華流行病學(xué)雜志，2022，43(2)：234～240
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